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28 de fevereiro de 2018

Síndrome de Turner - Protocolo Clínico e Diretrizes

Síndrome de Turner

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Portaria SAS/MS no 223, de 10 de maio de 2010. 

Consultores: Ida Vanessa Doederlein Schwartz, Regina Helena Elnecave, Bárbara Corrêa Krug e Karine Medeiros Amaral
Editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame  Os autores declararam ausência de conflito de interesses.



1 Metodologia de busca da literatura

Foi realizada uma revisão de literatura com pesquisa nas bases de dados Medline/Pubmed e Embase,usando-se a estratégia de busca “turner syndrome”[Mesh] AND “growth hormone”[Mesh] AND and “drugtherapy”[Mesh] e utilizando-se como limites ensaios clínicos, metanálises e ensaios clínicos randomizados.
Foram identificados 40 artigos, excluídos os duplicados, sendo que 22 preencheram os critérios de inclusãoneste protocolo. Foram também utilizados para elaboração do protocolo o UpToDate, versão 17.2, livros-texto e artigos não indexados. 



2 Introdução

Síndrome de Turner é a anormalidade dos cromossomos sexuais mais comum nas mulheres,ocorrendo em 1 a cada 1.500-2.500 crianças do sexo feminino nascidas-vivas . A constituição cromossômica pode ser ausência de um cromossomo X (cariótipo 45,X), mosaicismo cromossômico (cariótipo 45,X/46,XX), além de outras anomalias estruturais do cromossomo X.
As anormalidades típicas da síndrome de Turner incluem baixa estatura, disgenesia gonadal, pescoço alado, linha posterior de implantação dos cabelos baixa, fácies típica, tórax alargado com aumento da distância entre os mamilos, linfedema, cúbito valgo, tireoidite autoimune com ou sem hipotireoidismo, anormalidades renais, cardiovasculares e auditivas, além de deficiência cognitiva em algumas atividades, embora a inteligência média seja considerada normal.
Baixa estatura é o achado mais comum da síndrome de Turner. Caracteristicamente há retardo leve do crescimento na fase intrauterina, redução progressiva da velocidade de crescimento durante a infância e marcada ausência de crescimento na fase puberal. Pacientes com síndrome de Turner não tratadas apresentam altura média na idade adulta de 136 a 147 cm.



3 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

• Q96.0 Cariótipo 45,X

• Q96.1 Cariótipo 46,X iso

• Q96.2 Cariótipo 46,X com cromossomo sexual anormal, salvo iso

• Q96.3 Mosaicismo cromossômico, 45, X/46, XX ou XY

• Q96.4 Mosaicismo cromossômico, 45, X/outras linhagens celulares com cromossomo sexual anormal

• Q96.8 Outras variantes da síndrome de Turner


4 Diagnóstico

O diagnóstico definitivo da síndrome de Turner requer a realização de cariótipo. 


5 Critérios de inclusão

Serão incluídos neste protocolo de tratamento as pacientes com diagnóstico de síndrome de Turner confirmado por meio de cariótipo e que apresentarem:

• idade mínima de 2 anos e máxima de 12 anos;
• idade < 5 anos: a altura deverá ser inferior ao percentil 5 da altura prevista para a idade,conforme a curva da Organização Mundial da Saúde;
• idade ≥ 5 anos: a altura deverá ser inferior ao percentil 5 da altura prevista para a idade, conforme a curva do National Center for Health Statistics (NCHS) de 1977.


6 Critérios de exclusão

Serão excluídos deste protocolo de tratamento as pacientes que apresentarem pelo menos uma das condições abaixo:

• doença neoplásica ativa;
• anomalias congênitas renais e cardiovasculares não corrigidas;
• doença aguda grave;
• hipertensão intracraniana benigna;
• retinopatia diabética proliferativa ou pré-proliferativa;
• hipersensibilidade ou intolerância ao medicamento ou a um dos seus componentes.


7 Casos especiais

Em caso de doença aguda grave, o tratamento deverá ser interrompido por 1-2 meses ou até que haja recuperação da paciente. Em caso de doença neoplásica, o tratamento com somatropina somente poderá ser utilizado após liberação documentada por oncologista, decorridos 2 anos do tratamento e remissão completa da doença.

Em caso de anomalias congênitas que necessitem de correção cirúrgica, o tratamento deverá ser protelado ou interrompido o tempo necessário para que as correções sejam realizadas e a paciente se recupere.

8 Tratamento

A síndrome de Turner tem seu tratamento basicamente centrado nas manifestações clínicas associadas. Entre as estratégias adotadas, incluem-se tratamento cirúrgico das malformações associadas (principalmente cardíacas), terapia de reposição com estrógenos (devido à disgenesia gonadal), suplementação de somatropina e aconselhamento genético. Hipoacusia, hipertensão arterial, doenças autoimunes e problemas psicológicos também são comuns e podem requerer tratamento específico.

Os mecanismos que determinam baixa estatura nas pacientes com síndrome de Turner ainda não foram completamente elucidados, visto não haver deficiência de hormônio do crescimento. Provavelmente o que ocorre é uma falha na resposta à ação deste hormônio combinada com displasia esquelética.

Somatropina, forma biossintética do hormônio de crescimento, está disponível desde 1985 e tem sido utilizada no tratamento de diferentes causas de baixa estatura, inclusive na síndrome de Turner. Como não há uma deficiência do hormônio, foram estudados os efeitos da administração de doses suprafisiológicas de somatropina nas pacientes com a síndrome. Há evidências de que seu uso aumenta significativamente a velocidade de crescimento e a altura final das pacientes. A metanálise de Baxter e cols. identificou 4 ensaios clínicos randomizados10-14 que incluíram 365 indivíduos com síndrome de Turner tratados com somatropina (0,3 a 0,375 mg/kg/semana). Apenas um ensaio clínico informou a altura final atingida por 61 mulheres tratadas(148 cm), que foi superior à encontrada em 43 mulheres não tratadas (141 cm, média de diferença de 7 cm, IC 95%. Os demais estudos avaliaram um período menor de tempo e demonstraram que existe aumento da velocidade de crescimento após 1 ano (média de 3 cm/ano, IC 95% 2-4) e após 2 anos de tratamento (média de 2 cm/ano, IC 95% 1-2,3). A idade óssea não foi acelerada com o tratamento e os eventos adversos não foram frequentes.

O principal fator preditivo de melhor resposta é a idade de início do tratamento, com melhores resultados quando o início for mais precoce, não havendo, entretanto, definição de qual seria a idade ideal para iniciá-lo. Estudos que avaliaram o impacto do tratamento sobre qualidade de vida e variáveis neuropsicológicas apresentaram resultados controversos. Outros estudos sugerem efeito benéfico da somatropina sobre perfil lipídico, pressão arterial, alterações da voz/fala e proporções corporais das pacientes com síndrome de Turner.

O conjunto dos estudos sobre o uso de somatropina em pacientes com síndrome de Turner apresenta grande variabilidade em termos de protocolo de tratamento, dose, idade de início e administração concomitante de estrógeno ou esteroide anabolizante. A terapia com estrógeno, que deve ser empregada para o desenvolvimento de caracteres sexuais secundários nas pacientes com a síndrome e hipogonadismo, diminui a resposta à somatropina, portanto o início da terapia com estrógeno deve ser definido de modo a evitar o efeito negativo sobre o crescimento e a proporcionar a indução da puberdade em idade adequada. 

8.1 Fármaco

• Somatropina: frasco-ampola de 4 e 12 UI
Na fórmula de conversão, 3 UI equivalem a 1 mg. Existem apresentações com volumes de diluente diferentes para a mesma dose de hormônio, o que deverá ser observado quando da prescrição e orientação às pacientes.

8.2 Esquema de administração

Somatropina: 0,135-0,15 UI/kg/dia (0,045-0,050 mg/kg/dia ou 0,3-0,375 mg/kg/semana), administradas por via subcutânea, à noite, 6-7 vezes/semana.

 8.3 Tempo de tratamento – Critérios de interrupção

O tratamento com somatropina deverá ser interrompido nas seguintes situações:
• falha de reposta ao tratamento, definida como aumento da velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento inferior a 50% da velocidade de crescimento prévia ou como velocidade de crescimento < 2 cm/ano, desde que a paciente esteja em vigência de, ao menos, 1 ano de tratamento efetivo;
• idade óssea ≥ 14 anos, de acordo com a idade óssea estimada por radiografia.


8.4 Benefícios esperados

• Aumento da altura final e da velocidade de crescimento



9 Monitorização

A monitorização do tratamento com somatropina deverá ser realizada a partir de consultas clínicas com aferição das medidas antropométricas a cada 6 meses. A resposta ao tratamento deve ser acompanhada pelas curvas de altura de Lyon, específicas para síndrome de Turner. Exames laboratoriais para avaliação da glicemia de jejum e função tireoidiana (TSH) e exame radiológico para avaliação da idade óssea deverão ser feitos anualmente. Recomenda-se, também, a realização de exame complementar de IGF-1 (fator de crescimento insulina símile) anualmente e sempre que houver necessidade de alteração de dose, visto que esta molécula é um marcador da adesão ao tratamento com somatropina e um dos parâmetros para ajuste de dose do medicamento. 

Idealmente, devem-se buscar os valores normais. Na presença de níveis elevados de IGF-1, a dose de somatropina deve ser reduzida; se os níveis estiverem diminuídos, deve-se, inicialmente, verificar a adesão da paciente ao tratamento e, somente se ela for satisfatória, aumentar a dose do medicamento.

Somatropina é medicamento seguro, com raros efeitos adversos graves. Deve-se atentar para o risco de desenvolvimento de intolerância à glicose, hipotireoidismo e hipertensão intracraniana benigna. Outros eventos associados incluem escoliose, deslizamento da epífise femoral e pancreatite, sendo que a associação com o desenvolvimento de neoplasias e dissecção/ruptura de aorta permanece controversa.

10 Regulação/controle/avaliação pelo gestor

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas, a adequação de uso do medicamento e dos critérios de interrupção do tratamento. Recomenda-se que as pacientes sejam atendidas por especialistas em Genética ou Endocrinologia e que sejam monitorizados os efeitos adversos e benefícios a longo prazo em serviços especializados.


11 Termo de esclarecimento e responsabilidade – TER

É obrigatória a informação à paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.



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Adriana